Cybele - For the most important people of the world : the unborn and the newborn -

0-3	4-6	7-9	Périnatal	Allaitement
non II	non II	check II	check II	check II	non II

6 mois		aucune info	aucune info

Le méthotrexate affecte l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement [RCP Ledertrexate 01 2020].

Des mesures efficaces de contraception doivent être instaurées pendant le traitement. Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement [RCP Methotrexate Accord 04 2015].

RCP : Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement [RCP Ledertrexate 01 2020].

Information clinique et toxicologique:

Premier trimestre
Chez l´Homme:

Le méthotrexate exerce une action antifolique, en bloquant la transformation d’acide folique en tétrahydrofolate aussi bien chez la mère que chez le foetus. Cela peut provoquer des effets nuisibles ou tératogènes chez le fœtus, responsables d’anomalies congénitales et d’avortement. La période critique se situerait entre 8 et 10 semaines de grossesse. La dose critique a été évaluée à 10mg ou plus par semaine [Briggs]. Sur 24 cas d´exposition durant le premier trimestre, un seul cas d´anomalies majeures a été rapporté [NTP].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Deuxième trimestre:
Chez l´Homme:

Sur 58 cas traités par chimiothérapie (cyclophosphamide et 5-fluorouracile) pendant le deuxième et/ou troisième trimestre, un seul cas d´anomalies graves a été rapporté [NTP].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Troisième trimestre :
Chez l´Homme:

Voir deuxième trimestre.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Période périnatale (toujours tenir compte des données relatives au trimestre en cours) :
Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Observance:
Chez l´Homme:

Nous disposons d´évaluations relatives aux 52 enfants (de 10 semaines à 19 ans). Tous les enfants ont grandi normalement, à l´exception de 2 enfants. Un enfant (présentant à la naissance une microcéphalie) avait à l´âge de 8.5 ans un QI de 90, des problèmes de langage et il bégayait. Le deuxième enfant avait à 14 mois un poids et une taille nettement insuffisants pour son âge [NTP].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Catégorie de risque (Hale) :

L4

Pharmacocinétique:legende
% de liaison protéinique (mère): 50
Volume de distribution :0.4 - 0.8 l/kg
Demi-vie d´élimination (mère): 8 – 15 heures
Pic sérique (mère): après 1 – 2 heures (voie orale), 15 - 120 min (IM)
Passage dans le lait maternel: faible
Rapport lait/sérum: > 0.08
Estimation de la dose ingérée (nourrisson): 0.4 mcg/kg/jour

Information clinique et toxicologique
Chez l´Homme:

Le passage dans le lait maternel du méthotrexate est faible, mais avec risque d´accumulation [Briggs]. Etant donné le risque de dépression médullaire, de neutropénie et d’effets néfastes sur la croissance, le méthotrexate utilisé comme antitumoral, est contre-indiqué en période d’allaitement [Briggs], [3]). Des doses plus faibles utilisées dans le traitement de l´arthrite rhumatoïde ne poseraient pas de problèmes [Motherisk].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Grossesse	Allaitement
(oui) III	check III

3 ≤ 12 mois	m annÃ©es	← Préservatif / Abstinence

Chez l´Homme:

Une conception doit être évitée pendant et après l´arrêt du traitement.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´Homme:

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle [RCP Ledertrexate 01 2020].

RCP : Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate [RCP Ledertrexate 01 2020].

Chez l´animal:

Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate [RCP Ledertrexate 01 2020].

Hale, Medications and Mothers´Milk, 17th Edition, 2017

RCP

Briggs G, Freeman R, Yaffe S.Drugs in Pregnancy and Lactation, 10th edition, Philadelphia 2015;

[1] Siimes MA, Elomaa I, Koskimies A. Testicular function after chemotherapy for osteosarcoma. Eur J Cancer 1990;26973-5. Siimes et al published a case series in which 18 men received high-dose methotrexate as part of a chemotherapeutic regimen to treat osteosarcoma. Seven of the men received a regimen that contained cisplatin, and 11 one that did not contain cisplatin. The mechanism of action of cisplatin is believed also to be alkylation of DNA. The authors reported lower sperm count and testicular volume in the group who had received cisplatin compared with the group who did not. Of the 11 men not receiving cisplatin following treatment with chemotherapy for osteosarcoma, five had sperm counts in the normal range. The remainder were oligospermic, defined as sperm count lower than 20 million spermatozoa per millilitre (sp/mL).

[2] Shamberger RC, Sherins RJ, Rosenberg SA. The effects of postoperative adjuvant chemotherapy and radiotherapy on testicular function in men undergoing treatment for soft tissue sarcoma. Cancer 1981;472368-74 Shamberger et al8 also observed an age-dependent effect in terms of reversibility of the altered spermatozoa; men younger than 40 were more likely to experience recovery.

[3] Johns DG, Rutherford LD, Leighton PC, Vogel CL. Secretion of methotrexate into human milk. Am J Obstet Gynecol 1972;112(7)978-80. Methotrexate is excreted into milk in minimal amounts*,and single weekly doses, such as those used for rheumatoid arthritis maintenance therapy, are unlikely to pose substantial risk to babies. Use of methotrexate for cancer chemotherapy is not recommended for lactating mothers because we do not know how it affects suckling infants.

Motherisk

Methotrexate concentration was reported to be 6 n mol/L (2.6 ng/ml) in milk of a woman receiving 22.5 mg/day of the drug 6. Although the amount seems extremely low, more safety data are needed. Low dose regimen for arthritis may be considered safe 7, as long as dose-independent effects can be ignored.

National Toxicology Program, NTP Monograph

Developmental Effects and Pregnancy Outcomes Associated With Cancer Chemotherapy Use During Pregnancy. US Department of Health and Human Services, May 2013, 234 pages.

Summary

In utero exposure to methotrextate occurred in 85 pregnancies, including 3 sets of twins (88 conceptuses). Overall, the raw apparent rate of major malformations among all methotrexateexposed offspring, regardless of the nature of the malformations or the gestational stage at exposure, was 2% (2/82, based on 79 liveborn infants and examination of the fetuses of 2 induced abortions and 1 stillbirth) (Table 62). As a point of reference, the prevalence of major malformations in the general population of the US is 3% (Correa et al. 2007). Of the 29 singleton pregnancies exposed in the first trimester, only 1 newborn had major malformations (Bawle et al. 1998). The craniofacial malformations reported in this infant were similar to the malformations reported in infants born following unsuccessful methotrexate-induced abortions in the first trimester (Bawle et al. 1998). Malformations and hypoplasia of the cranium and skeletal system, as well as stunted growth, have been reported in developmental toxicity studies of methotrexate in many laboratory animals (Hyoun et al. 2012). Thus, these types of malformations have been proposed as a possible methotrexate syndrome likely due to exposure to methotrexate between 6 and 8 weeks of gestation in humans (Vaux et al. 2003, Hyoun et al. 2012). The apparent rate of major malformations following first-trimester exposure to methotrexate was 4% (1/24 conceptuses, based on 23 liveborn infants and examination of the fetus of 1 stillbirth). In contrast, the adjusted apparent rate of major malformations possibly attributable to exposure to methotrexate in the second and/or third trimester only (0/58 conceptuses, based on 56 liveborn infants and examination of the fetuses of 2 induced abortuses).

Follow-up

There were 52 infants with follow-up evaluations at ages ranging from 10 weeks to 19 years. Normal health and development were reported for all but 2 children. At age 8.5 years, 1 child had verbal expressive difficulties, stuttered, and had an intelligence quotient of 90 (Bawle et al. 1998); this infant had been diagnosed with microencephaly at birth. The second child was below the fifth percentile for height and weight at 14 months of age (Gulati et al. 1986).

Aucune donnée spécifique disponible.

METHOTREXATE Dernière mise à jour : 2019.06.24
Synonyme:
Administration:	voie orale, parentérale
Classe(s):	Médicaments antitumoraux • Chimiothérapie • Antimétabolites • Méthotrexate (à fortes doses) Pathologies ostéo-articulaires • Arthrite chronique • Méthotrexate (à faibles doses)

METHOTREXATE